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TGI(靶向粒酶B免疫疗法)海报在2018年AACR年会上发布

[2018-04-21 17:16:34] 来源: 编辑: 点击量:
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导读:   来自德克萨斯州休斯顿的MD Anderson癌症中心的Michael Rosenblum博士及其团队在2018年美国癌症研究协会年会(AACR)上发布了

   来自德克萨斯州休斯顿的MD Anderson癌症中心的Michael Rosenblum博士及其团队在2018年美国癌症研究协会年会(AACR)上发布了TGI(靶向颗粒酶B免疫疗法)的最新数据。该研究得到了Mirata Biopharma LLC的支持,并由克莱顿研究基金会(Clayton Foundation)进行。

  Rosenblum博士的团队开发了一种融合蛋白GrB-Fc-IT4(MRT-101),其中含有一个人源化的scFv结合结构域,该结构域靶向细胞表面受体Fn14,这是一种在多种实体肿瘤中高度表达并含有人类丝氨酸蛋白酶粒酶B(GrB)作为细胞毒性有效载荷。该构建体包含用于有效二聚化的IgG铰链Fc结构域接头和总体高分子量,由此设计为提供延长的血清半衰期(在小鼠中约40小时)。这种独特的模式通过激活各种众所周知的促凋亡级联信号模拟人免疫效应细胞功能并诱导靶细胞死亡。

  这张海报题为“分子机理和体内包含人粒酶B的Fn14靶向融合构建体的功效研究“证明对人TNBC细胞(MDA-MD-231)的Western印迹研究显示完整的MRT-101在暴露后不到1小时内易位至胞质溶胶中并且在细胞溶质中可检测至少8小时。处理4小时后Western blot检测到游离的GrB成分,并持续8小时。这两种药物通过激活各种半胱氨酸蛋白酶和诱导线粒体损伤触发凋亡级联反应。表明细胞色素C释放和线粒体去极化的研究正在进行并将被报道。用溶酶体剂氯喹培养不会改变MRT-101的IC50,

  体内研究显示,在20mg / kg /剂量的静脉内施用5剂量后,BALB / c小鼠中MRT-101的耐受性良好。该剂量水平在任何主要器官例如肝脏和肾脏中均未显示出毒性的证据。在NSGNOD scid小鼠上进行的体内功效研究表明对于建立的原位乳房肿瘤(MDA-MB-231)显着的肿瘤生长抑制,在植入后长达30天没有肿瘤生长。与载体对照组相比,带有肺PDX肿瘤的裸鼠的治疗显示出60%的肿瘤生长抑制。这些结果与先前的体外和体内研究结合证明完全人MRT-101构建体是选择性的,高度有效的,

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